撰文：南山小仙

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小仙的好一又友小好意思，聊起免疫细胞颐养肿瘤的问题。

问题一：NKT细胞是不是即是NK细胞？

问题二：NKT和病院昔日用的CIK细胞是相同的吗？

问题三：许多细胞公司告诉我说NKT细胞没目的培养，培养出来的即是NK细胞良友。

小仙：这期科普，就给你说个显着！

咱们的免疫系统，是天下上最佳的“大夫”。免疫系统，一方面识别和破以外来入侵的细菌、病毒等，另一方面也会将体内发生突变的肿瘤细胞、软弱细胞、圆寂细胞或其他无益的因素破撤退。

图1. NKT细胞与其他免疫细胞

免疫细胞，是一个执意的眷属。浅易的说，NK细胞是一种先天性免疫细胞，CIK是一群异质性夹杂T细胞，NKT是一种介于先天免疫和适应性免疫的T细胞。这一篇科普里，小仙就要好好科普这种免疫细胞中的另类：NKT细胞。

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NKT细胞，发育和分类

NKT细胞发现于1986年，主要在固有免疫和适应性免疫中起桥梁作用。NKT细胞（natural killer T cell），是一群罕见的T细胞亚群，其细胞名义既有T细胞受体（TCR），又有NK细胞受体。NKT细胞不错渊博产生细胞因子，不错阐发与NK细胞相似的细胞毒性作用。NKT细胞抒发的是“半恒定的”TCRαβ肽链，兴趣兴趣是指TCRα链相对恒定，而TCRβ链具有各样性，因此称“NK样T细胞”。

图2. NKT细胞的桥梁作用

1. NKT细胞发源和发育

NKT细胞共抒发T细胞受体（CD3）和NK细胞受体（NK1.1）。在胸腺内，NKT细胞与T细胞的发育历程极为相似，在CD4+CD8+双阳性（DP）聘任阶段中，NKT细胞落寞发育出来，经过CD1d聘任（NKT细胞与由CD1d递呈的糖脂互相作用），大多数向着NKT细胞系（CD4+NKT或CD4-CD8-NKT）发育，而CD8+NKT细胞则不依赖CD1d。

除了CD1d分子进行阳性聘任，还需有内源性糖脂抗原的存在。在糖脂类抗原聘任作用下，与TCRβ亲和力较高的CD1d-糖脂类抗原复合物决定NKT细胞的进一步分化。

图3. NKT细胞发育（小鼠）

2.分类、散布和名义象征物

NKT细胞主要散布在肝脏、骨髓、胸腺、肺部等部位，含量少，约占外周血T细胞的0.1%。凭证TCR类型和发育是否依赖CD1d分子，NKT细胞分为三个亚型：I型NKT细胞，Ⅱ型NKT细胞和Ⅲ型NKT细胞。各样细胞散布不同，作用也各有瑕瑜。

1）I型：经典NKT细胞，即iNKT细胞，具有恒定TCRα受体。iNKT只在CD1d分子存在的情况下才可识别抗原。iNKT细胞能特异性识别α-GalCer，不错用CD1d/α-GalCer四聚体来象征iNKT细胞。iNKT细胞是照管最多的NKT细胞，亦然频繁觉得的NKT细胞。

2）Ⅱ型：非经典NKT细胞，冗忙恒定型TCR，可识别CD1d提呈的异于α-GalCer的配体。常存于骨髓和肝脏。II型NKT细胞具有免疫扼制作用，可能增多肿瘤进展和鼎新。

3）Ⅲ型：CD1d非达成性或糖脂类抗原非响应性亚群，大部分为CD8阳性；是一系列高度异质性的细胞，除抒发NK1.1之外，更倾向归入T淋巴细胞，故又称NKT样T细胞。在Ⅲ型NKT内部，有一部分CD3+CD56+细胞，是CIK细胞群中的主要效应细胞。

南山小仙的画外音：NK 细胞的名义象征物频繁被觉得是 CD3-CD16+CD56+ ， CIK 细胞的名义象征物 频繁被觉得是 CD3+CD56+ ， NK T 的细胞名义象征物频繁被觉得是为 CD4-CD8- 。

3. 三种T细胞的异同

南山小仙的画外音：NKT血液中含量少，名义象征物中有NK细胞受体，和γδT相同莫得MHC达成，具有细胞毒性，关联词功能主如若免疫退换。

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iNKT细胞，抗肿瘤功能

NKT细胞是先天性免疫和赢得性免疫之间的“桥梁系统”。NKT细胞是肿瘤免疫学中的新兴领域，ag官方网站登录入口相较于NK、CAR-T、TIL及TCR-T，在肿瘤免疫颐养中的照管和诓骗远远过期。

iNKT细胞通过三种机制实行抗肿瘤免疫活性：

▉ 径直裂解抒发CD1d的肿瘤细胞

iNKT细胞不错径直或曲折靶向肿瘤细胞。iNKT细胞含有渊博的杀伤性细胞因子（如IL-4、IL-10、IFN-γ等），远高于NK细胞和T细胞。当iNKT细胞受到刺激，便大致快速地开释细胞因子杀伤肿瘤细胞。iNKT细胞径直识别由CD1d呈递的脂质抗原，从而刺激其产生细胞因子，进一步激活DC细胞、NK细胞、CD8+T细胞等其他免疫细胞，产生粗俗的免疫响应。CD1d抒发高的肿瘤细胞，被NKT裂解的着力更高，肿瘤鼎新的几率更低。

图4. iNKT径直靶向肿瘤细胞

▉ 裂解抒发CD1d的免疫扼制细胞

iNKT细胞也可能被CD1d+免疫扼制细胞激活，包括髓源性扼制细胞 （MDSC） 和肿瘤有关巨噬细胞 （TAM） 。

TAM是在肿瘤微环境中高频出现的免疫扼制性细胞。TAM促进肿瘤进展和扼制NK细胞、iNKT细胞和T细胞响应。MDSCs指示NK细胞和T细胞失活，促进免疫扼制和肿瘤滋长。此外，TAM和MDSCs可重塑肿瘤微环境， 增多鼎新率。 iNKT细胞的激活减少了II型NKT细胞 （II型NKT细胞在TME中出现频率较高，具有免疫扼制作用，可增多肿瘤进展和鼎新 ）的数目，减少肿瘤的发展和鼎新。

▉ 活化抗原递呈细胞（如DC等）

iNKT细胞不仅能径直杀伤肿瘤细胞，也可能被CD1d+APC激活，在抗肿瘤免疫中阐发首要的作用。激活后，iNKT细胞可分泌渊博促炎细胞因子（包括IL-2、IL-4、IL-17、IFN-γ和TNF等），粗俗影响免疫细胞（包括DC、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞以及T和B细胞）。 此外，活化的iNKT细胞， 不错积极招募和指示DC进修。

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图5. iNKT活化APC

由于NKT细胞在免疫监测和抗肿瘤免疫中的首要作用，NKT 细胞肿瘤免 疫颐养 ，也 是当今的一个照管热门，有7个计策：

单独给以游离α-GalCer

过继鼎新呈递α-GalCer的DC细胞

过继鼎新活化的iNKT细胞

算作癌症疫苗佐剂

CD1d抗体交融卵白

CAR-NKT细胞

与化疗、溶瘤病毒以及免疫疗法的组合疗法

南山小仙的画外音：1 ） NKT 细胞存在于往常组织和肿瘤等部位，便于在实体瘤产生免疫应付。 2 ）通过引起多种免疫响应，不错对多种肿瘤产生颐养成果，表面上可算作广谱颐养技能。 3 ）源于自然细胞，不转变基因，对机体的反作用很小，不会影响往常细胞的生涯。

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寰球NKT细胞疗法临床照管

由于其执意而粗俗的抗肿瘤活性，细腻的安全性和异体使用的后劲，NKT细胞是各式癌症免疫颐养法度中备受关爱的候选者。寰球已有多家公司将眼力投向NKT细胞用于抗肿瘤，并纷繁在不同纬度推动NKT细胞抗肿瘤的照管，并将其推向临床检会。

其中，外洋企业研发进展较快，已注册的NKT疗法临床检会主要集结在1/2期阶段，包括MiNK、Athenex/Kuur、Appia Bio/Kite、Arovella等；而国内方面，基因启明设立的NKT临床颐养居品”GKL-006打针液”IND苦求赢得受理。

▉ 寰球开展的NKT临床检会概况

底下，咱们看一下设立NKT细胞疗法的寰球玩家。

表2.设立NKT细胞颐养居品的寰球玩家

除了NKT细胞居品的交易化设立，有些推行室也进行NKT细胞照管。如日本京齐大学的iPS细胞照管所 （CiRA） 开展iPSC-NKT细胞颐养头颈癌；休斯顿德克萨斯儿童病院开展CAR-NKT细胞颐养神经细胞瘤；齐门医科大学附庸北京佑安病院肿瘤内科主任闾军西席开展iNKT细胞颐养肝癌；清华大学医学院医学院张明徽西席，开展NKT细胞对肿瘤颐养的照管。

南山小仙的画外音：音书也不全是好音书。2023年，A thenex 公司设立的候选 居品 KUR-501 （ CAR-NKT ）因为病东说念主圆寂已遭到 FDA 临床暂停 。加上口服紫杉醇上市也遭FDA隔断，现款流短少， Athenex 无奈聘任苦求歇业，只可“卖身还债”，为NKT细胞疗法寻找买家。

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文末小结

NKT细胞疗法算是一种“小众”的细胞疗法（相较于NK、CAR-T、TIL及TCR-T）。iNKT细胞在免疫监测和抗肿瘤免疫中起着首要作用。iNKT细胞颐养作用时刻更久，更大致扼制癌症的复发和鼎新，将可能成为实体瘤等癌症的首要颐养步地。

跟着免疫细胞颐养实体瘤工夫的箝制冲突，NKT细胞免疫颐养行业将会得到快速发展，服气异日基于NKT细胞的免疫疗法将会大放异彩。

终末，对于NKT细胞，仍有几个问题有待回应：

NKT细胞疗法，最有但愿的适应症是什么？

NKT细胞的扩增数目不及的问题若何措置？

实体瘤中复杂的TME是否会成为实体瘤中NKT细胞疗效的遏制？

NKT细胞在过继鼎新后的合手久性和激活景象的守护问题？

NK T细胞是否在措置免疫逃遁方面有上风？AG国际登录网址